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走近仿制药与原研药之争,究竟有哪些差别?

 2020年10月01日  阅读 8  评论 0

摘要:

原研药与仿制药的差别并非只有价格,在制药工艺、生物药效与临床疗效上 ,两者均不能简单地画上等号。


仿制药,顾名思义,是指与原研药具有相同活性成分 、剂量组成、给药途径、作用以及适应症 ,但在形状 、释放机制、赋形剂、包装和有效期等方面有差异的仿制品。1983年,美国食品药品监督管理局(FDA)通过的Waxman法案使得仿制药的生产有法可依 [1] ,自此之后将近三十年时间 ,仿制药以其低门槛 、高性价比的特点,为许多身陷困境的患者带来了希望,并逐渐走出医药专业领域 ,步入公众视野,在社会上引起广泛关注 。


除了价格以外,原研药与仿制药究竟还有哪些差异?为何会出现这些差异?这对于药物临床疗效有什么样的影响?本文将为您一一详述。


1


仿制药≠临床等效 ,细数原研药与仿制药差异


2007年 ,我国《药品注册管理办法》提出,仿制药与原研药应具有“同质性”。这一概念主要包括两方面的内容:


①“药学等效 ”,即两者具有同样的活性成分、给药途径、剂型和规格;


②“生物等效” ,即两者具有相同的体内代谢和作用过程 [2]  。


药学等效


药物生产流程极为复杂,药物晶型 、成盐情况、辅料、制药工艺等因素均会影响药物最终临床疗效。仿制药的生产流程与原研药不尽相同,任何一个环节变化均可导致临床疗效差异 [3] 。


药物晶型:在药物生产过程中 ,由于分子结构的构型 、构象 、分子排列、分子作用力、共晶物质等因素影响,药物会形成不同的物质存在形态,这种现象称为药物多晶型 ,是影响药物疗效的重要因素 。尼莫地平 、卡托普利、尼群地平等药物均与晶型具有密切关系。


成盐情况:部分酸性或碱性的药物为了增加溶解度或促进吸收,常制备为成盐类型制剂,药物成盐可改变药物理化性质 ,影响药物疗效与安全性。


辅料:辅料为药物制剂的基础,可影响药物释放与吸收,对疗效具有重要影响 。受多种因素限制 ,仿制药的辅料常与原研药具有一定差异 ,即使成分一致,辅料的来源与质量不同,也可能影响药物疗效与安全性。


制药工艺:由于原研药制药工艺保密 ,仿制药生产只能自行进行工艺研究与验证,仿制药与原研药工艺往往存在一定差异,可能导致疗效与安全性不同。


生物等效


在仿制药申请的过程中 ,生物等效性评价为极其重要的一环 。生物等效性是指在同样试验条件下,试验制剂和对照标准制剂药物的吸收程度和速度的统计学差异 。这是仿制药一致性评价的关键指标。但是,在生物等效试验的过程中 ,受试者、参比制剂 、等效指标的选择,均可能影响评估结果。


受试者:通常药物生物等效性试验受试者为18~40 岁的健康男性,而健康受试者与患者之间生理病理状况可能存在差异 。


参比制剂:生物等效性试验参照药品选择标准较低 ,并非所有国家和地区均强制以原研药为参照药品,在无法获得原研药的情况下,可选择具有明确临床疗效的同品种国内外主导产品。


等效指标:通常生物等效性试验只观察母体药物在人体内的吸收速度和程度 ,药物代谢产物则不在考察范围内。其次 ,生物等效性评价参数主要为药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax),对于达峰时间(Tmax)等重要参数则无具体规定 。


临床等效


值得注意的是,即使药物具有药物等效性与生物等效性 ,也并不意味着药物临床疗效相同。在原研药上市前,大量临床对照研究和真实世界研究纳入了性别、年龄、体重 、种族、生理和病理状况各异的患者,其疗效与安全性已得到充分验证。相对而言 ,大多仿制药尚未经过临床Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ期试验及真实世界研究的检验,临床疗效仍有待进一步观察 。


2


免疫4.0时代,JAK抑制剂的原研仿制之争


21世纪以来 ,随着对风湿免疫疾病认识加深与药物研发手段进步,多种创新治疗药物陆续问世,以肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、白介素(IL)-17抑制剂为代表的生物制剂、与以JAK抑制剂为代表的口服小分子靶向药 ,为风湿免疫疾病的治疗与管理带来了革命性变化。


小分子口服靶向药物——JAK抑制剂托法替布为近年来类风湿关节炎领域备受瞩目的“明星药物”。它可选择性地抑制JAK激酶,阻断JAK/STAT信号通路,抑制多种细胞与细胞因子活化 ,进而缓解炎症 ,减少关节损伤 。


1993年,辉瑞公司已经将JAK视为多种疾病的潜在药物靶点,为JAK抑制剂的研发投入了大量人力物力。通过7年的筛选 、试验 ,2001年,JAK抑制剂临床研发试验首次应用于人体。2009年,ORAL Start研究首次证实 ,JAK抑制剂药物托法替布单药治疗甲氨蝶呤治疗无效的类风湿关节炎患者安全有效 。ORAL Solo 、ORAL Sync、ORAL Scan、ORAL Standard 、ORAL Strategy、ORAL Step等临床研究也证实,托法替布单药或联合治疗对于甲氨蝶呤、传统合成改善病情抗风湿药物 、TNF抑制剂等药物治疗无效的类风湿关节炎患者仍有显著疗效 [4-9] 。


走近仿制药与原研药之争,究竟有哪些差别?-服务大众健康生活

在安全性方面,托法替布安全性已经在超过7000例患者中得到验证,有超过9年的RCTs以及长期扩展性研究数据积累 ,药物上市以来,真实世界使用经验超十万人,具有大量安全性数据。相对于传统合成改善病情抗风湿药物或生物制剂 ,托法替布有迄今为止最大规模登记研究项目数据库 ,也是第一个且唯一一个具有大量安全性数据的JAK抑制剂。


一项长达9.5年的全球性、开放标签的长期扩展研究共纳入4481例类风湿关节炎(RA)患者,暴露时间共16291患者年 。结果显示,导致患者停药的不良反应时间发生率为6.8/100患者年 ,整体安全性良好 [10] 。ORAL Sync研究纳入218例中国RA患者,结果显示,托法替布5mg治疗组中 ,导致患者停药的不良反应时间发生率为6.06/100患者年,严重不良事件发生率为2.75/100患者年,安全性数据与全球人群基本一致 ,未出现新的安全性信号[11]。


2012年,FDA批准原研托法替布(商品名:尚杰)用于RA治疗,2017年 ,原研托法替布在国内正式获批,为国内RA患者带来了速效、安全 、便捷的治疗之选,引领了风湿免疫性疾病治疗4.0时代新潮流 。


原研托法替布登陆中国大陆后 ,其仿制药也如雨后春笋 ,截止目前,国内共有五家仿制药获批,并有数十家药企申报。原研药与仿制药同台竞争 ,为国内患者提供了丰富的治疗选择。然而,目前托法替布仿制药的获批主要基于原研托法替布的研究数据,其临床疗效与安全性仍有待进一步观察 。


3


总结


药物的研发与生产极为复杂 ,原研药从靶点开发到获批上市往往需历经十余年的历程,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市。


仿制药由于可节约大量研发成本,价格往往较低 ,然而原研药与仿制药的差别并非只有 价格,在制药工艺、生物药效与临床疗效上,两者均不能简单地画上等号。


以原研托法替布为例 ,作为风湿免疫疾病治疗4.0时代的产品,其疗效与安全性已经获得多项大型临床研究与长期真实世界实践的充分验证 。仿制药的出现虽然降低了药物门槛,提高了药物可及性 ,但由于目前尚无长期可靠的临床数据 ,临床疗效与安全性仍然有待进一步观察与验证。


参考文献:


[1] 余煊强. 美国仿制药的历史演变[J].中国处方药,2008, 9(78): 47-49.


[2] 邵颖 . 新版《药品注册管理办法》的实施对仿制药研发与技术评价要求的初步考虑 [J]. 中国新药杂志 , 2008, 17(15): 1283-1285.


[3] 胡欣, 金鹏飞.仿制药和专利药临床疗效差异的技术思考[J].中国新药杂志, 2012, 21(6): 601-604.


[4] Fleischmann R, et al. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507.


[5] Kremer J, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261.


[6] van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570.


[7] van Vollenhoven RF, et al. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519.


[8] Fleischmann R, et al. Lancet. 2017;390(10093):453-468.


[9] Burmester GR, et al. Lancet. 2013;381(9865):451-460.


[10] Jürgen Wollenhaupt,et al.Arthritis Res Ther.2019;21(1):89.


[11] Zhan-Guo Li,et al.Chin Med J (Engl).2018;131(22):2683-2692.


【来源:医学界风湿免疫频道】


版权归原作者所有,向原创致敬


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